Antagonis H2 secara amnya boleh diterima dengan baik kecuali simetidina, di mana semua tindak balas buruk ubat (ADR) berikut adalah biasa. ADR yang jarang berlaku termasuk hipotensi. ADR yang jarang berlaku termasuk: sakit kepala, keletihan, pening, kekeliruan, cirit-birit, sembelit dan ruam.[6] Di samping itu, ginekomastia berlaku dalam 0.1% hingga 0.5% lelaki yang dirawat bagi keadaan bukan hipersekresi dengan simetidina selama 1 bulan atau lebih lama dan pada kira-kira 2% lelaki yang dirawat untuk keadaan hipersekresi patologi; pada lelaki yang lebih sedikit, simetidina juga boleh menyebabkan kehilangan libido, dan mati pucuk yang semuanya boleh diterbalikkan apabila dihentikan.[8]

Kajian 31 kajian mendapati bahawa risiko keseluruhan radang paru-paru adalah kira-kira 1 dalam 4 lebih tinggi di kalangan pengguna antagonis H2.[9]

Menurut kajian semula meta-analisis 2022, penggunaan antagonis reseptor H2 dikaitkan dengan radang paru-paru, peritonitis, enterokolitis bernekrosis, jangkitan Clostridium difficile, kanser hati, kanser gastrik dan penyakit patah pinggul.[10]